100 Jahre Makromolekulare Chemie
Ein Medikament kann die gewünschte therapeutische Wirkung nur dann erzielen, wenn es die richtige Stelle im Körper erreicht. Es werden daher große Anstrengungen unternommen, um Arzneimittel mit Hilfsstoffen zu formulieren, die sicherstellen, dass die erforderliche Menge des Arzneimittels über den angemessenen Zeitraum an den Stellen freigesetzt wird, an denen es benötigt wird. Keine andere Materialklasse spielt bei der Reise eines Arzneimittels durch den Körper eine so zentrale Rolle wie Polymere.
Tabletten
Die orale Einnahme ist der einfachste Weg, ein Arzneimittel zu verabreichen. Dabei werden Tabletten am häufigsten verwendet. Viele der Anforderungen, die eine Tablette erfüllen muss, erreicht man durch die Verwendung von Polymeren in der Formulierung. Polymere sorgen z.B. dafür, dass alle Bestandteile der Tablette zusammenbinden. Das Netzwerk von miteinander verbundenen Polymerketten verleiht der Tablette ihre erforderliche Festigkeit. Je länger die Polymerketten des eingesetzten Bindemittels, desto größer die benötigte Kraft, um eine Tablette zu zerbrechen. Dies verzögert zusätzlich den Zerfall der Tablette nach der Einnahme. Polyvinylpyrrolidon ist ein Beispiel für ein Polymer, das als Tablettenbindemittel verwendet wird und in unterschiedlichen Kettenlängen erhältlich ist. Der Hersteller kann somit das geeignete Polymer auswählen, je nachdem, ob eine hohe Tablettenfestigkeit oder ein schneller Zerfall der Tabletten erforderlich ist. Eine weitere Polymereigenschaft, die zur Herstellung von Tabletten verwendet wird, ist ihre Fähigkeit, Filme zu bilden. Eine Lösung oder eine Dispersion des Polymers wird auf die Tablettenoberfläche appliziert, um eine Beschichtung aus miteinander verschränkten Polymerketten zu erhalten, die als Barriere zwischen dem Inneren der Tablette und ihrer Umgebung wirkt. So können Tabletten, die ein Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack enthalten, mit einer hydrophoben Beschichtung versehen werden, die diesen Geschmack maskiert. Des Weiteren schützen solche Beschichtungen auch den Inhalt der Tablette vor Feuchtigkeit. Andere Medikamente erfordern wiederum eine Beschichtung, die die Freisetzung des Wirkstoffs im Magen verhindert. Entweder weil sich das Medikament in der sauren Umgebung des Magens zersetzt oder es den Magen schädigt. Sobald die Tablette die kritische Stelle wie Mund oder Magen passiert hat, muss sich die Schutzschicht jedoch auflösen, damit das Arzneimittel zur Absorption verfügbar wird. Deshalb entwickelte man aminohaltige, geschmacksmaskierende Polymere, die bei pH 7 (neutral) im Speichel unlöslich sind, sich aber im Magen (pH 1 bis 4; saures Milieu) schnell auflösen – die Aminogruppen werden protoniert. Damit die Tablette den Magen passieren kann, gibt es Carbonsäure-funktionalisierte Polymerbeschichtungen, die sich erst im Darm auflösen (pH 5.5 bis7), wenn die Carboxygruppen deprotoniert werden. Neben dem "Ort der Freisetzung" ist die "Dauer der Freisetzung" ein weiterer wichtiger Parameter, den man mit der Polymerbeschichtung steuern kann. Beschichtungen für sofortige Freisetzung bestehen aus hydrophilen Polymeren, die sich unabhängig vom pH-Wert schnell auflösen. Unlösliche, hydrophobe Polymere, die eine geringe Menge an löslichem hydrophilem Material enthalten, nutzt man, um eine Arzneimittelfreisetzung über längere Zeiträume zu erreichen. In einer wässrigen Umgebung führt das Auflösen des hydrophilen Anteils zur Bildung von Poren in der ansonsten hydrophoben Beschichtung. Die Arzneimittelfreisetzung kann nur durch diese Poren erfolgen und ist daher im Vergleich zu einer Freisetzung, bei der die gesamte Oberfläche verfügbar ist, erheblich langsamer. Ein Produktbeispiel ist Kollicoat® SR 30 D, das aus unlöslichem Polyvinylacetat und einer geringen Menge Polyvinylpyrrolidon als löslichem Porenbildner besteht (Abbildung 1).
Abb. 1: Die Kombination aus unlöslichem Polyvinylacetat und löslichem Polyvinylpyrrolidon ermöglicht eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung. © BASF
Ohne weitere Zusätze würde eine oben beschriebene Tablette sehr lange brauchen, um zu zerfallen. Ein schneller Zerfall kann jedoch erreicht werden, indem hydrophile, vernetzte und damit quellfähige Polymerteilchen in die Tablette eingeschlossen werden. In Wasser führt das Quellen der Partikel dazu, dass die Tablette in kleinere Stücke zerbricht, was die Wirkstofffreisetzung beschleunigt. Im Gegensatz zu vergleichbar funktionierenden Superabsorberprodukten sollten Tabletten-Sprengmittelpartikel jedoch nur eine begrenzte Menge Wasser aufnehmen. Die Gelbildung, die aus einer starken Quellung resultiert, könnte ansonsten die Freisetzung des Arzneimittels blockieren. Ein Produktbeispiel für solch ein Tablettensprengmittel ist Kollidon® CL (Abbildung 2). Die Polyvinylpyrrolidonketten in diesem Produkt sind sowohl chemisch als auch physikalisch vernetzt.
Abb. 2: Tablettensprengmittel hergestellt mittels sogenannter Popcorn Polymerisation. © BASF
Eine weitere große Herausforderung bei der zielgerichteten Arzneimittel-Therapie ist, schlecht lösliche Arzneistoffe so zu formulieren, dass sie trotzdem ausreichend bioverfügbar sind. Die amorphe Form eines Arzneimittels zeigt eine erheblich höhere Löslichkeit als sein kristallines Analogon. Polymere können in ihrem starren, glasartigen Zustand die Mobilität von eingebetteten, amorphen Arzneimittelmolekülen stark reduzieren und damit vermeiden, dass diese in der Darreichungsform auskristallisieren. Amphiphile Polymere bestehen aus miteinander verbundenen hydrophilen und hydrophoben Polymerkettenteilen. In Lösung organisieren sich diese Polymere selbst und bilden kleine Vesikel. Die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe bleibt erhalten, wenn sie in solchen Vesikeln gelöst werden. Ein Produktbeispiel für solch ein Polymer in oralen Anwendungen ist Soluplus®, das aus einer hydrophilen Polyethylenglykolkette mit hydrophoben Vinylcaprolactam / Vinylacetat-Copolymer Seitenketten besteht.
Injektion
Injektion ist die häufigste Verabreichungsmethode für Arzneimittel, die nicht über den Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf gelangen können. Neben Tensiden wie. ethoxylierten Fettsäuren nutzt man auch für diese Applikationsmethode Polymer-Vesikel, um das Arzneimittel zu transportieren. Die erfolgreichsten Polymere für diese Anwendung sind Milchsäure/Glykolsäure-Copolymere (z.B. unter dem Namen Resomer® erhältlich). Diese Polymere werden im Blutkreislauf abgebaut. Dabei hängt die Abbaurate von verschiedenen Faktoren ab, z.B. von der Polymerkettenlänge oder dem Verhältnis zwischen Milchsäure- und Glykolsäureeinheiten und den Molekül-Gruppen, die sich an den Enden der Polymerketten befinden. Das angestrebte Arzneimittelfreisetzungsprofil wird durch Auswahl von einem Polymer mit der passenden Abbauzeit erhalten. Der Abbau gewährleistet ebenfalls, dass das Polymer über die Nieren ausgeschieden werden kann.
Polymer-Arzneistoff-Konjugate
Das Einführen einer chemischen Bindung zwischen Polymer und Arzneimittel ermöglicht es, vorteilhafte Eigenschaften des Polymers auf das Arzneimittel zu übertragen. Solche Produkte nennt man Polymer-Wirkstoff-Konjugate. Insbesondere die Anbindung von Polyethylenglykolketten an therapeutische Proteine hat sich als erfolgreiche Strategie zur Verbesserung der Arzneimittelleistung erwiesen. Eine Polyethylenglykolhülle kann beispielsweise die Zirkulationszeit des Arzneimittels im Blutkreislauf erhöhen. Polymer-Wirkstoff-Konjugate haben ein erhebliches Potenzial in der Onkologie. Zwei wichtige Ziele der Chemotherapie sind zum einen die selektive Abgabe des Arzneimittels an den Tumor, zum anderen die Aufrechterhaltung des Arzneimittels im Tumor. Um das erste Ziel zu erreichen, nutzen Polymer-Wirkstoff-Konjugate die Porosität von Tumoren. Die Konjugate sind zu groß, um in gesundes Gewebe einzudringen, können aber dennoch in Tumore gelangen. Aufgrund des gestörten Lymphdrainagesystems von Tumoren erfüllen Polymer-Wirkstoff-Konjugate auch das zweite Ziel: Kleine Moleküle können weiterhin ausgestoßen werden, die großen Konjugate reichern sich dagegen im Tumor an.
Zukünftige Entwicklungen
Die Wirksamkeit von therapeutischen Proteinen, z.B. von monoklonalen Antikörpern, hängt stark von ihrer dreidimensionalen Struktur ab. Denaturierung, Aggregation und Adsorption von Proteinen auf Oberflächen führen zu Konformationsänderungen und damit zu einem Verlust der pharmazeutischen Aktivität. Gegenwärtig werden Tenside wie Polysorbat 20 und 80 am häufigsten verwendet, um therapeutische Proteinformulierungen zu stabilisieren. Die Verwendung dieser Verbindungen hat aber auch Nachteile. Allgemein ist zu erwarten, dass die vielen unterschiedlichen, neu entwickelten Proteine auch neue Moleküle zur Stabilisierung erforderlich machen. Neben Proteinen enthält die Gruppe der Biopharmazeutika auch Nukleinsäuren. In der Gentherapie bringt man speziell entwickelte Nukleinsäuren in Zellen ein, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Nukleinsäuren enthalten negativ geladene Phosphatgruppen. Positiv geladene Polymere wie lineares Polyethylenimin (z.B.unter dem Namen jetPEI® erhältlich) können zusammen mit Nukleinsäuren sogenannte Polyplexe bilden. Es ist gezeigt worden, dass solche Polyplexe verwendet werden können, um Nukleinsäuren zu stabilisieren und in Zellen einzuschleusen.
Es ist abzusehen, dass die Rolle von Polymeren bei der Formulierung und Verabreichung von Biopharmazeutika weiter zunehmen wird. Darüber hinaus erfordert die zunehmende Anzahl schwerlöslicher Arzneimittel (ca. 90% der Pipeline Produkte) neue Polymerstrukturen, um eine gute Bioverfügbarkeit zu gewährleisten.
Autor: Dr. Theo Smit (BASF SE, Advanced Materials & Systems Research - Materials for Life Science Standort Ludwigshafen)
Redaktionelle Bearbeitung: Lisa Süssmuth, GDCh
Literatur
[1] V. Bühler, Kollidon®, Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry, BASF SE, 9th edition, 2008.
[2] C. Englert, et al. Prog. Polym. Sci. 2018, 87,107–164.
[3] R. Haag, F. Kratz, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1198 – 1215.
[4] M.T. Jones, et al. Pharm. Res 2018, 35, 148.
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