Drug Design oder zu Deutsch „Wirkstoffdesign“ ist ein multidisziplinäres Arbeitsgebiet, in dem forschende Pharmaunternehmen und Hochschulen auf der Suche nach neuen Wirkstoffen für Medikamente Technologien der kombinatorischen Chemie, der Gentechnik, der Pharmakologie und der Computertechnik nutzen. Drug Design ist vereinfacht ausgedrückt das computerunterstützte Design und Modellieren von Molekülen bzw. von potentiellen Arzneistoffen, die anschließend auch entwickelbar sind und in die klinische Prüfung gehen können. Die Methode wird am Anfang der Medikamentenentwicklung eingesetzt, direkt nach der Targetidentifizierung, und geht bis zur präklinischen Entwicklung eines Wirkstoffs. Je nach Art des Wirkstoffes umfasst das Drug Design einen Zeitraum von vier bis fünf Jahren bis zur präklinischen Studie und ist ein zentrales Element innerhalb der Leitstrukturoptimierung (s. hierzu auch Folge 2: Medikamentenentwicklung). 

Die richtige Schlüssel(Wirkstoff)-Schloss(Target)-Kombination zu finden, ist eine Hauptaufgabe beim Drug Design. Mittlerweile lässt sich die 3D-Struktur von potentiellen Wirkstoffen mit Hilfe der Kristallographie und entsprechender Computerprogramme mit hoher Genauigkeit entwerfen. „Die Schwierigkeit besteht darin, diese Entwürfe bzw. Modelle vom Reißbrett in die Realität zu übertragen, also an den Ort der geplanten Wirksamkeit im Organismus. Wir versuchen natürlich im Vorfeld durch das Drug Design so viel zu optimieren und sicher zu stellen, dass wir später in der klinischen Entwicklung nicht scheitern“, sagt Dr. Karl-Heinz Baringhaus, erfahrener Drug Designer bei Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Ein große Herausforderung ist: Hat man ein biologisches Target und einen molekularen Wirkstoff gefunden, der mit dem Target interagiert, hat man noch lange kein Arzneimittel. Zum Arzneimittel gehört, dass es an seinen Wirkort im Organismus gelangt, dass es physiko-chemisch die Eigenschaften mitbringt, dass es nicht schnell wieder ausgeschieden wird, dass es wenige oder möglichst keine Nebenwirkungen hat. „Das eigentliche Problem am Anfang der Wirkstoffentwicklung ist multidimensional. Die Herausforderung bei der Leitstrukturoptimierung ist, dieses multidimensionale Problem in den Griff zu bekommen, nämlich die richtige Kombination aus Löslichkeit, Stabilität, Absorption, Toxizität und Wirksamkeit am Target zu finden, um am Ende eine Substanz zu erhalten, die die Kriterien für eine klinische Entwicklung erfüllt. Und genau da ist Drug Design unser Problemlöser“, so Baringhaus.

Für eine erfolgreiche Medikamentenentwicklung nutzen Pharmaunternehmen wie Sanofi auch Kooperationen mit Hochschulen. An der Philipps-Universität Marburg sitzt eines dieser hochinnovativen Drug Design Kompetenzzentren. Professor Dr. Gerhard Klebe, Institut für Pharmazeutische Chemie, deckt mit seiner Arbeitsgruppe eine Vielzahl der Aspekte des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ab. Ein Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung, wie kleine Moleküle in Krankheitssituationen mit Zielproteinen wechselwirken oder deren Eigenschaften und Funktionen verändern. „Um diese Fragen zu beantworten, nutzen wir sowohl experimentelle als auch computerbasierte Methoden. Einerseits deckt unsere Forschungsgruppe den gesamten Prozess der Proteinstrukturbestimmung ab; von der Kristallisation über Röntgenstrahlenbeugung bis hin zur Strukturaufklärung und Verfeinerung in Verbindung mit Aktivitätsmessungen, in denen die kinetischen und thermodynamischen Eigenschaften von Protein-Ligand Interaktionen bestimmt werden. Andererseits werden in silico-Methoden entwickelt, die Informationen über Proteinbindestellen und Rezeptor-Ligand Komplexe verwenden“, beschreibt Prof. Klebe.

Hilfreich beim Finden des richtigen Schlüssels (Wirkstoffs) sind große Sammlungen von Schlüsseln, sprich Datenbanken mit Molekülen. Bildlich wird also ein Schlüssel nach dem anderen durchprobiert, ob er in das vorgegebene Schloss passt. „Diese Suchverfahren setzen voraus, dass man verstanden hat, welche Kriterien dafür verantwortlich sind, dass ein Schlüssel tatsächlich für ein gegebenes Schloss geeignet ist. Doch so schön der Vergleich von Schlüssel und Schloss ist, er vereinfacht die bei wechselwirkenden Molekülen gegebenen Verhältnisse. Moleküle sind beweglich, sie können ihre Gestalt ändern und so unterschiedliche Arten von Wechselwirkungen aufbauen. All diese Aspekte müssen richtig verstanden sein, damit die Suche erfolgreich ist“, betont Prof. Klebe die Schwierigkeit beim Drug Design.

Drug Design ist eine interdisziplinäre Forschung, daher kommen in den Projektgruppen bei Sanofi in der Regel Computerchemiker, Synthese-Chemiker, Biochemiker und Strukturbiologen in interaktiven Teams zusammen. Später gesellen sich noch Pharmakologen hinzu, um Nachweise der Wirksamkeit des Wirkstoffs in vivo und in vitro zu erstellen. 

In den letzten Jahren hat sich beim Drug Design auch technisch sehr viel getan: Die Computersimulationen sind genauer geworden (Modellbildung und Modellvalidierung) und durch die Digitalisierung stehen heute viel mehr wissenschaftliche Daten zur Verfügung als etwa vor zehn Jahren. Die Zunahme der Rechnerleistung und Rechnergeschwindigkeit ermöglicht zudem viel komplexerer Berechnungen und komplexere Vorgänge. Das wiederum ermöglicht eine viel genauere Beschreibung von Molekülen, was früher nur mit Annäherungen oder Vereinfachungen ging. Auch die Physik, etwa die Quantenmechanik, die beim Drug Design eine Rolle spielt, kann durch bessere Verfahren und Rechenmethoden mittlerweile viel gewinnbringender abgebildet werden. 
„Mit Digitalisierung verbinden wir die gesamte digitale Ablage von Daten aus allen Projekten, die wir bearbeiten oder bearbeitet haben. Wir können heute die gesamte Wertschöpfungskette in digitalen Daten abbilden. Diese Daten können wir wiederum auch proaktiv und gezielt bei neuen Projekten einsetzen und nutzen“, beschreibt Dr. Karl-Heinz Baringhaus und nennt ein Beispiel: „Wir haben eine Leitstruktur, die wir optimieren wollen, die bei „in vitro“-Versuchen eine Lebertoxizität zeigt. Dann können wir aus digitalisierten Altdaten prüfen, ob es vergleichbare Leitstrukturen mit dieser lebertoxischen Wirkung gibt, und wie wir dieses Problem damals lösen konnten. Wir prüfen, ob sich dieser Lösungsweg auf die neue Substanz übertragen lässt. Das spart am Ende Zeit und Geld.“ 

Auf diese Weise geht kein Forschungsergebnis, ob positiv oder negativ, verloren, sondern kann später bei anderen Wirkstoffentwicklungen wichtige Erkenntnisse erbringen, und neue Arbeitsgruppen können von diesem kollektiven Datengedächtnis profitieren. Auch vom Siegeszug der Künstlichen Intelligenz dürfte in Zukunft für die Medikamentenentwicklung noch viel erwarten zu sein. „Wir verwenden beispielsweise Deep Learning Methoden, um beim Drug Design Modelle für Nebenwirkungen oder Bioverfügbarkeit zu erstellen, und sicherzustellen, dass wir diese Modelle validieren und anschließend auch anwenden können“, so Baringhaus.
Und wer weiß: Vielleicht errechnet ein Computer in der Zukunft die passende Struktur für einen Wirkstoff eines Medikaments, schlägt dessen Synthese vor und modelliert dessen Bindung an das Zielprotein – so könnte einmal die Zukunft im Drug Design aussehen. 

Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. Gerhard Klebe, Philipps-Universität Marburg, Institut für Pharmazeutische Chemie, und Dr. Karl-Heinz Baringhaus, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Dieser Beitrag wurde auf FaszinationChemie erstmalig veröffentlicht am 06.05.2019.